Аутизъм и CBD – наблюдателно проучване върху 18 деца за период от 12 месеца

Нарушенията на аутистичния спектър включват състояния, които могат да повлияят на когнитивното развитие, двигателните умения, социалното взаимодействие, комуникацията и поведението. Този набор от функционални дефицити често води до липса на независимост за диагностицираните индивиди и тежък дистрес за пациентите, семействата и болногледачите. Има все повече доказателства, показващи ефективността на чист канабидиол (CBD) и обогатен с CBD Cannabis sativaекстракт (СЕ) за лечение на аутистични симптоми при пациенти с рефрактерна епилепсия. Нараства и подкрепата на данните за хипотезата, че неепилептичният аутизъм споделя основните етиологични механизми с епилепсия. Тук ние докладваме обсервационно проучване с кохорта от 18 пациенти с аутизъм, подложени на лечение със състрадателна употреба на стандартизиран CE, обогатен с CBD (със съотношение CBD към THC 75/1). Сред 15-те пациенти, които се придържат към лечението (10 неепилептични и пет епилептични), само един пациент показва липса на подобрение в симптомите на аутизъм. Поради нежелани реакции, трима пациенти са прекратили употребата на СЕ след 1 месец.

 След 6-9 месеца лечение повечето пациенти, включително епилептични и неепилептични, показват известно ниво на подобрение в повече от една от осемте оценени категории симптоми: 
– Синдром на дефицит на вниманието и хиперактивност
– Поведенчески разстройства
– Двигателни дефицити
– Дефицити на автономия
– Дефицит на комуникация
– Социални взаимодействия
– Когнитивни дефицити
– Нарушения на съня и гърчове
с много редки и леки нежелани ефекти. 

Най -силните подобрения са докладвани при гърчове, дефицит на вниманието/хиперактивност, нарушения на съня и дефицит на комуникация и социални взаимодействия. Това важи особено за 10-те пациенти без епилепсия, девет от които показват подобрение равно или над 30% в поне една от осемте категории, шест от тях показват подобрение от 30% или повече в поне две категории и четири представени подобрения до или над 30% в най -малко четири категории симптоми. Десет от 15 -те пациенти са използвали други лекарства, и девет от тях успяха да запазят подобренията дори след намаляване или оттегляне на други лекарства. Докладваните тук резултати са много обещаващи и показват, че обогатеният с CBD СЕ може да подобри множество симптоми на ASD дори при пациенти без епилепсия, със значително повишаване на качеството на живот както при пациентите с ASD, така и при полагащите грижи.

Въведение

Тук докладваме за наблюдение, анализиращо ефектите от състрадателната употреба на Cannabis sativaекстракт (CE), съдържащ 75/1 CBD/THC съотношение, което е дадено на група от 18 пациенти с ASD. Групата участници включва 11 пациенти без анамнеза за епилепсия, двама с предварително диагностицирана епилепсия, но без припадъци за повече от година, и 5 в момента с диагноза епилепсия, които са имали гърчове през месеца, предхождащ лечението с СЕ. Резултатите от лечението бяха оценени чрез месечни въпросници и клинична оценка. Резултатите след 6-9 месеца лечение бяха изключително обещаващи както за пациенти с епилепсия, така и за неепилептици. За последните наблюдаваните подобрения бяха много по -всеобхватни с по -малко неблагоприятни ефекти, отколкото би се очаквало от наличните понастоящем терапии. Следователно тези предварителни резултати показват,

Участници

Първоначалната кохорта включва 18 пациенти с ASD (ICD 10 = F84), на възраст 06–17 години (средно 10), включително пет (28%) жени и 13 (72%) мъже. Лечението с CE е спонтанно предприето от родителите на пациента, които са получили законово разрешение от Националната агенция за санитарен надзор на Бразилия (ANVISA) за състрадателната употреба на CE с цялата клинична помощ и проследяване на лечението, наблюдавано от един от авторите на тази статия. (P. F). От 18 -те пациенти, които са започнали лечение със стандартизирана СЕ, трима са се отказали от лечението през първия месец. Сред 15 -те пациенти, останали в проучването, 05 са имали диагноза епилепсия и са имали припадъци през месеца, предхождащ лечението на СЕ, докато останалите 10 никога не са били диагностицирани с епилепсия или не са имали никакви клинични припадъци повече от 12 месеца преди лечението със СЕ. Сред петте пациенти с епилепсия, един е диагностициран със синдром на Dravet, двама са имали епилепсия, свързана с церебрална парализа, а двама са имали рефрактерна епилепсия с неустановена етиология. Неепилептичните случаи бяха произволно номерирани 1-10, докато епилептичните случаи бяха произволно номерирани от 11 до 15. Демографските данни са подробно описани вмаса 1, докато профилите на симптомите на отделния пациент са подробно описани в Таблица 2.

През август 2016 г. всички пациенти започнаха да получават стандартизиран СЕ със същия състав и произход, произведен от CBDRx® (Колорадо, САЩ). Стандартизираният CE съдържа пропорция от ~ 75/1 CBD/THC и се прилага перорално в капсули, съдържащи съответно 25 или 50 mg CBD и ~ 0,34 или 0,68 mg THC (според данните, предоставени от производителя).

От 18 -те пациенти, които са започнали стандартизирано лечение на СЕ, 15 никога не са използвали преди това СЕ, докато трима вече са използвали СЕ за периоди от 5 до 24 месеца. Стандартизираните дози на СЕ бяха установени индивидуално чрез процес на титруване в рамките на дозовия диапазон, базиран на дозите CBD, докладвани по-рано за използване на обогатени с CBD CE за лечение на рефрактерна епилепсия, свързана с регресивен аутизъм ( 53 , 54 , 57 , 58 , 60). Така средната начална доза CBD е била ~ 2,90 mg/kg/ден, варираща в зависимост от тежестта на отделния случай в началото на лечението (минимум: 2,30 mg/kg/ден и максимум: 3,60 mg/kg/ден). Коригирането на дозата се извършва интензивно през първите 30 дни и по -рядко през следващите 150 дни. Средната доза CBD, прилагана от тогава до края на проучването, е 4,55 mg/kg/ден, с минимум 3,75 и максимум 6,45 mg/kg/ден (маса 1). Средната доза THC за същия период е 0,06 mg/kg/ден, с минимум 0,05 и максимум 0,09 mg/kg/ден. Индивидуалните поддържащи дози, използвани от пациентите след периода на коригиране, са показани вмаса 1, което не включва пациенти, изоставили стандартизираното лечение на СЕ през първия месец. Графикът на приложение беше от две дневни дози, една сутрин и една вечер.

Общи резултати

Трима пациенти (една жена и двама мъже, или 17% от кохортата от 18 пациенти) избраха да спрат лечението преди края на първия месец поради появата на нежелани реакции. При два от тези пациенти влошаването на симптомите може да се дължи на съпътстващия и неконтролиран опит за премахване или намаляване на дозата на антипсихотиците. Третият пациент може да е получил неблагоприятни ефекти от взаимодействието на предписаните канабиноиди с две други психиатрични лекарства, които са били използвани едновременно. За останалите 15 пациенти, които са се придържали към стандартизираното лечение на СЕ, консолидираните резултати, записани през последния месец от лечението, са представени вТаблица 2 и графично изобразен в Фигура 1А. Резултатите за всички неепилептични пациенти са представени вФигура 1В. Не са наблюдавани разлики между половете и поради тази причина резултатите за двата пола се показват заедно.

Като цяло са докладвани предимно положителни резултати за 15 -те пациенти, които са се придържали към стандартизираното лечение на СЕ (един случай за 6 месеца и 14 случая за 9 месеца), особено по отношение на подобрения в нарушенията на съня, гърчове и поведенческа криза. Съобщават се също признаци на подобрение при двигателното развитие, комуникацията и социалното взаимодействие и когнитивните постижения (Таблица 2). Подчертаваме, че 14 от тези 15 пациенти (93%) са показали подобрения, равни на или над 30% в поне една категория симптоми. Повечето пациенти, които се придържат към лечението, имат подобрения в повече от една категория симптоми: седем пациенти (47%) имат подобрения, равни на или над 30% в четири или повече категории симптоми; двама пациенти (13%) представиха подобрения, равни на или над 30% в две категории симптоми, а пет пациенти (33%) представиха подобрения, равни на или над 30% в една категория симптоми. Само един пациент, наречен случай 9, който е получавал множество невропсихиатрични лекарства през цялото проучване, е показал цялостна поддръжка или влошаване на симптомите.

Резултати, групирани по категории симптоми

Клиничната оценка и записите за еволюцията на пациентите, които се попълват месечно от настойниците/болногледачите на пациентите, са насочени към основните категории симптоми, свързани с аутизма. Възможните странични ефекти от прилагането на СЕ и промените в дозата на други предписани невропсихиатрични лекарства също бяха оценени и са представени вТаблица 3. От 15 -те пациенти, които са се придържали към лечението със стандартизирана ЕК, 15 са имали симптоми на ADHD; 15 от БД; 12 от MD; 15 от АД; 15 от CSID; 15 от CD; 12 от SD; и 5 от СЗ. Също така, както е показано вТаблица 3, 10 от тези пациенти са приемали едновременно и други предписани невропсихиатрични лекарства (ОМ).

Най -малко 60% от пациентите показват подобрения от 20% или повече в ADHD, MD, CSID, BD, SD и SZ. От 15 -те пациенти, които са представили BD, осем (53.3%) са имали подобрения, равни на или над 20% в тази категория симптоми. В AD само четирима (26.7%) са имали подобрения, равни на или над 20%. Най -стабилните резултати са открити за ADHD, SD и SZ, като повече от 80% от пациентите показват подобрения, равни на или над 30%. Резултатите са особено впечатляващи за контрола на пристъпите при петимата пациенти с епилепсия, като припадъците намаляват с 50% в три случая и 100% в другите два случая. Също така си струва да се отбележи, че лечението с СЕ позволи да се постигне намаляване на дозата или да се преустановят други невропсихиатрични лекарства при осем от 10 пациенти, получаващи ОМ (Таблица 2).

Следните нежелани реакции са докладвани сред 15 -те пациенти, които са се придържали към СЕ лечение: сънливост, умерена раздразнителност (по три случая всеки); диария, повишен апетит, конюнктивална хиперемия и повишена телесна температура (по един случай всеки). Всички тези странични ефекти са леки и/или преходни. Двама пациенти представиха никтурия, която в един случай се появи едновременно с подобряване на качеството на съня.

Нежелани странични ефекти

Следните нежелани реакции са докладвани сред 15 -те пациенти, които са се придържали към СЕ лечение:
– сънливост, умерена раздразнителност (по три случая всеки); 
– диария, повишен апетит, конюнктивална хиперемия и повишена телесна температура (по един случай всеки). 
Всички тези странични ефекти са леки и/или преходни. Двама пациенти представиха никтурия, която в един случай се появи едновременно с подобряване на качеството на съня.

Както бе посочено по-горе, трима пациенти прекъснаха лечението преди края на първия месец от лечението с СЕ поради неблагоприятни ефекти като безсъние, раздразнителност, повишена сърдечна честота и влошаване на психо-поведенческата криза. Освен това имаше един пациент (Случай 2), който се придържаше към лечението до шестия месец и, въпреки подобренията в някои отношения, показа значително влошаване на психо-поведенческите аспекти. Пациентите, които са имали съответни странични ефекти, са получавали няколко лекарства (Пациент 1: Кломипрамин + Перициазин; Пациент 2: Рисперидон + Прометазин + Натриев валпроат; Пациент 3: Рисперидон + Прометазин), включително поне един антипсихотик, а в два случая е имало рязко спиране на антипсихотиците.

Дискусия

Тук ние докладваме обсервационно проучване, което събира информация, предоставена от клинициста и родителите на пациентите по време на лечението на пациенти с аутизъм с обогатена с CBD CE, съдържаща скорост ~ 75: 1 CBD към THC. Продължителността на лечението варира от 6 до 9 месеца. Първоначалната кохорта включва 18 пациенти на възраст между 7 и 18. Трима участници преустановяват употребата на СЕ през първите 30 дни от лечението, докато 15 продължават да използват стандартизираната СЕ в продължение на шест (01 пациент) или девет (14 пациенти) месеца. Всички пациенти са получили еквивалент на средна доза CBD от 4,6 mg/kg/ден и средна доза THC от 0,06 mg/kg/ден. Предписаната доза THC се счита за значително под границите на безопасност ( 54). От друга страна, дори ниски дози чист THC, вариращи от 0,04 до 0,12 mg/kg/ден, преди това са показали, че причиняват намаляване на спастичността, повишен интерес и връзка с околната среда, повишена демонстрация на инициатива, намаляване на честотата на припадъци, и подобряване на дистонията при деца с тежки епилептични синдроми ( 82 ).

Предишни проучвания показват надеждна ефикасност и безопасност на СЕ, съдържащ 20: 1 CBD към THC за лечение на синдроми, характеризиращи се с рефрактерна епилепсия и регресивен аутизъм ( 54 ). Нашите положителни резултати, получени от петима пациенти с епилепсия (маса 1 и Фигура 1А) Потвърди съществуващите данни относно ефективността на CBD обогатен CE в контрола на огнеупорни припадъци ( 47 – 60 ). Освен това, доколкото ни е известно, това е първият доклад за забележимо подобрение на симптомите на аутизъм при неепилептични пациенти с употребата на СЕ (Фигура 1В).

Не всички пациенти се възползват еднакво от лечението. От първоначалната група от 18 пациенти, четирима пациенти съобщават за отрицателни резултати. Всички тези участници са получавали множество лекарства, включително поне един антипсихотик, което предполага появата на нежелани лекарствени взаимодействия. В един от тези случаи подозираме, че влошаването на симптомите може да се дължи на рязко и без надзор оттегляне на антипсихотично лекарство. Тези наблюдения сочат потенциален риск от парадоксални ефекти при въвеждане на СЕ в лекарствена комбинация, която включва антипсихотични лекарства. Това подчертава необходимостта от допълнителна бдителност и от постепенно увеличаване на дозата на ЕС при пациенти, приемащи много лекарства, а също така да се прецени с повишено внимание възможността за частично или пълно оттегляне на предписаните преди това лекарства.

Сред 15-те пациенти, които са се придържали към лечението в продължение на най-малко 6 месеца, 10 са били неепилептични или не са имали припадъци поне 1 година (Таблица 2 и Фигура 1В). Тези пациенти показват положителни ефекти в почти всички оценени категории, а именно: ADHD, MD, AD, CSID, CD и SD. По-специално сред неепилептичните, девет (90%) са показали подобрение равно или над 30% в поне една от тези категории, шест (60%) са представили подобрение от 30% или повече в поне две категории и четири (40% ) представи подобрение равно или над 30% в най -малко четири категории симптоми (Таблица 2). Следователно, настоящото обсервационно проучване потвърждава схващането, че обхватът на терапевтичните ползи от обогатената с CBD СЕ се простира до няколко различни аутистични симптоми, дори при пациенти без епилепсия.

Отбелязваме, че поради факта, че поведението/симптомите са анотирани от болногледачите, резултатите за подобряване на поведението съдържат значителна степен на субективност. Отбелязваме също, че докладваните резултати са субективно количествени и че степента на подобрение може да бъде нелинейна (така че подобрението от 60% не означава непременно двойно по-голямо подобрение от 30%).

Видими положителни ефекти, както при пациенти с епилепсия, така и при неепилептици, са наблюдавани в категориите ADHD, SD и CSID. Очевидно е, че подобряването на качеството на съня и намаляването на хиперактивността имат тенденция да оказват значително положително въздействие върху настроението и общото здравословно състояние, както и върху ефикасността на психо-педагогическите терапевтични интервенции. Освен това, в дългосрочна перспектива, психо-педагогическата терапия може да засили социалните, когнитивните и поведенческите ползи, наблюдавани след лечението на СЕ. Най -слабо изразените ефекти се наблюдават при подобряване на автономните дефицити (AD). Това може да показва необходимост от по -дълъг интервал от време, който да позволи консолидирани рутини и поведенчески модели, както от пациентите, така и от настойниците, да бъдат преработени, преди да може да се постигне някаква полза от лечението на СЕ.

Представените тук констатации, взети заедно, подкрепят схващането, че много симптоми на аутизъм са свързани с невронална свръхвъзбудимост и показват, че обогатеният с CBD СЕ дава положителни ефекти при множество аутистични симптоми, без да причинява типичните странични ефекти, открити при пациенти с медикаментозно ASD. Повечето пациенти в това проучване са имали подобрени симптоми дори след отбиване на други невропсихиатрични лекарства под наблюдение. Вътрешните ограничения на настоящото изследване, поради неговия наблюдателен характер, са липсата на контролни групи, малкият размер на кохортата и потенциално значимите плацебо ефекти ( 83 ). Допълнителни клинични изпитвания са оправдани, за да потвърдят тези първоначални констатации.

Можете да видите изследването в оригинал на английски език, публикувано в един от най-престижните научни сайтове: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6834767/

Декларация за етика

Проучванията, включващи човешки участници, бяха прегледани и одобрени от Комитета по етика за човешки изследвания на Колежа по здравни науки на Университета в Бразилия (Universidade de Brasília-UnB), под номер на протокол CAAE 16308719.3.0000.0030. Писмено информирано съгласие за участие в това проучване е предоставено от законния настойник на участниците/неговите близки.

Конфликт на интереси

PF-T е нает от ePrimeCare Healthcare SA, Бело Оризонти, Бразилия. RM-L е предоставил технически консултации на Grüne Labs, Пандо, Уругвай. Останалите автори декларират, че изследването е проведено при липса на каквито и да било търговски или финансови отношения, които биха могли да се тълкуват като потенциален конфликт на интереси.

Благодарности

Благодарим на Бразилската асоциация на пациентите с медицински канабис (Ama-Me) и директора по обществени въпроси на Ama-Me, Джулиана Паолинели, за запознаването на пациентите с авторите. Благодарим на Cassio Ismael и CBDRx за предоставянето на екстракт от канабис на пациентите от Ama-Me, чието лечение е докладвано в тази статия. Благодарим и на Carbisa за подкрепата на нашия проект.

Бележки под линия

Финансиране. FC беше подкрепен от FAP-DF (грант 0193-001486/2017).

Препратки

1. Американска асоциация по психиатрия Диагностично и статистическо ръководство за психични разстройства – DSM -5 , 5 -то изд. Редактор на асоциацията AP, Belo Horizonte; (2013). [ Google Учен ]2. Elsabbagh M, Divan G, Koh YJ, Kim YS, Kauchali S, Marcin C, et al. . Глобално разпространение на аутизъм и други повсеместни нарушения в развитието . Аутизъм Res. (2012) 5 : 160–79. 10.1002/aur.239 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]3. Комитет за деца с увреждания Американска академия по педиатрия: ролята на педиатъра в диагностиката и лечението на разстройство от аутистичен спектър при деца . Педиатрия. (2001) 107 : 1221–6. 10.1542/педи.107.5.1221 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]4. Mahajan R, Bernal MP, Panzer R, Whitaker A, Roberts W, Handen B, et al. . Пътища на клиничната практика за оценка и избор на лекарства за симптоми на дефицит на вниманието/хиперактивност при симптоми на аутистичен спектър . Педиатрия . (2012) 130 ( Доп. 2S ): 125–38. 10.1542/педи.2012-0900J [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]5. Kern JK, Geier DA, King PG, Sykes LK, Mehta JA, Geier MR. Споделени проблеми с мозъчната свързаност, симптоми и съпътстващи заболявания при разстройство на аутистичния спектър, дефицит на вниманието/хиперактивност и синдром на Tourette . Brain Connect . (2015) 5 : 321–35. 10.1089/brain.2014.0324 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]6. Шустър Дж, Пери А, Бебко Дж, Топлак МЕН. Преглед на факторните аналитични изследвания, изследващи симптомите на нарушения на аутистичния спектър . J Autism Dev Disord. (2014) 44 : 90–110. 10.1007/s10803-013-1854-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]7. Hazen EP, Stornelli JL, O’Rourke JA, Koesterer K, McDougle CJ. Сензорни симптоми при нарушения на аутистичния спектър . Harv Rev Психиатрия . (2014) 22 : 112–24. 10.1097/01.HRP.0000445143.08773.58 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]8. Kral TV, Eriksen WT, Souders MC, Pinto-Martin JA. Хранително поведение, качество на диетата и стомашно -чревни симптоми при деца с нарушения на аутистичния спектър: кратък преглед . J Педиатър Nurs . (2013) 28 : 548–56. 10.1016/j.pedn.2013.01.008 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]9. Angelidou A, Alysandratos KD, Asadi S, Zhang B, Francis K, Vasiadi M, et al. . Кратък доклад: „алергични симптоми“ при деца с нарушения на аутистичния спектър. Повече от окото? J Autism Dev Disord . (2011) 41 : 1579–85. 10.1007/s10803-010-1171-z [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]10. Stoppelbein L, Sytsma-Jordan S, Greening L. Корелати на психомоторните симптоми при аутизъм . Int Rev Neurobiol . (2005) 71 : 343–57. 10.1016/S0074-7742 (05) 71014-X [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]11. Bozzi Y, Provenzano G, Casarosa S. Невробиологични основи на коморбидност при аутизъм-епилепсия: фокус върху дисбаланс на възбуждане/инхибиране . Eur J Neurosci . (2018) 47 : 534–48. 10.1111/ejn.13595 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]12. Cawthorpe D. Изчерпателно описание на коморбидността за разстройство от аутистичния спектър в обща популация . Перм Дж . (2017) 21 : 16-088. 10.7812/TPP/16-088 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]13. Pan PY, Yeh CB. Коморбидността на нарушаващо настроението нарушение на регулацията на настроението при разстройство на аутистичния спектър . Психиатрия Res . (2016) 241 : 108–09. 10.1016/j.psychres.2016.05.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]14. Поляк А, Кубина Р. М., Гирираджан С. Коморбидността на интелектуалните увреждания обърква констатацията за аутизъм: последици за генетичната диагноза . Am J Med Genet B Невропсихиатър Genet . (2015) 168 : 600–8. 10.1002/ajmg.b.32338 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]15. Stadnick N, Chlebowski C, Baker-Ericzen M, Dyson M, Garland A, Brookman-Frazee L. Психиатрична коморбидност при разстройство от аутистичния спектър: съответствие между доклада на лекаря по психично здраве и структурирано интервю с родител . Аутизъм. (2017) 21 : 841–51. 10.1177/1362361316654083 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]16. Khalil R, Tindle R, Boraud T, Moustafa AA, Karim AA. Вземане на социални решения при аутизъм: върху въздействието на огледалните неврони, моторния контрол и имитиращото поведение . ЦНС Neurosci Ther . (2018) 24 : 669–76. 10.1111/cns.13001 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]17. Griffiths KK, Levy RJ. Доказателства за митохондриална дисфункция при аутизъм: биохимични връзки, генетично базирани асоциации и механизми, които не са свързани с енергията . Oxid Med Cell Лонгев . (2017) 2017 : 4314025. 10.1155/2017/4314025 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]18. Hu Y, Ehli EA, Boomsma DI. МикроРНК като биомаркери за психиатрични разстройства с акцент върху разстройството на аутистичния спектър: настоящ напредък в изследванията на генетичната асоциация, профилиране на експресията и транслационни изследвания . Аутизъм Res. (2017) 10 : 1184–203. 10.1002/aur.1789 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]19. Schroeder JC, Reim D, Boeckers TM, Schmeisser MJ. Генетични животински модели за разстройство от аутистичния спектър . Curr Top Behav Neurosci . (2017) 30 : 311–24. 10.1007/7854_2015_407 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]20. Тод РД. Генетичният напредък в аутизма зависи от метода за измерване на симптомите . Curr Психиатрия Rep . (2005) 7 : 133–7. 10.1007/s11920-005-0010-y [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]21. Tordjman S, Cohen D, Coulon N, Anderson GM, Botbol M, Canitano R, et al. Преструктуриране на аутизма като поведенчески синдром, а не като специфично психично разстройство: последици от генетична и фенотипна хетерогенност . Neurosci Biobehav Rev. (2017) 80 : 210 10.1016/j.neubiorev.2018.01.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]22. Ziats MN, Rennert OM. Развиващите се диагностични и генетични пейзажи на разстройството от аутистичния спектър . Преден Genet . (2016) 7 : 65. 10.3389/fgene.2016.00065 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]23. Trottier G, Srivastava L, Walker CD. Етиология на детския аутизъм: преглед на последните постижения в генетичните и невробиологичните изследвания . J Психиатрия Neurosci. (1999) 24 : 103–15. [ Безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ Google Учен ]24. Walsh P, Elsabbagh M, Bolton P, Singh I. В търсене на биомаркери за аутизъм: научни, социални и етични предизвикателства . Nat Rev Neurosci. (2011) 12 : 603–12. 10.1038/nrn3113 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]25. Masi A, Lampit A, DeMayo MM, Glozier N, Hickie IB, Guastella AJ. Изчерпателен систематичен преглед и мета-анализ на фармакологични и хранителни добавки при педиатричен аутизъм: модератори на отговора на лечението и препоръки за бъдещи изследвания . Psychol Med. (2017) 47 : 1323–34. 10.1017/S0033291716003457 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]26. Masi A, DeMayo MM, Glozier N, Guastella AJ. Преглед на разстройството от аутистичния спектър, хетерогенността и възможностите за лечение . Neurosci Bull . (2017) 33 : 183–93. 10.1007/s12264-017-0100-y [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]27. Lei J, Ventola P. Лечение на ключов отговор за разстройство на аутистичния спектър: съвременни перспективи . Невропсихиатър Dis Treat . (2017) 13 : 1613–26. 10.2147/NDT.S120710 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]28. Eapen V, Nicholls L, Spagnol V, Mathew NE. Настоящото състояние на възможностите за биологично лечение при разстройство от аутистичния спектър . Азиатски J психиатър . (2017) 30 : 1–10. 10.1016/j.ajp.2017.07.025 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]29. D’Agati D, Chang AD, Wachtel LE, Reti IM. Лечение на тежко самонараняващо се поведение при разстройство от аутистичния спектър чрез невромодулация . J ECT. (2017) 33 : 7–11. 10.1097/YCT.0000000000000346 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]30. Cheng N, Rho JM, Masino SA. Метаболитна дисфункция в основата на разстройство от аутистичния спектър и потенциални подходи за лечение . Преден Mol Neurosci. (2017) 10 : 34. 10.3389/fnmol.2017.00034 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]31. Bang M, Lee SH, Cho SH, Yu SA, Kim K, Lu HY, et al. . Билколечение за деца с разстройство от аутистичния спектър: систематичен преглед . Допълнение на базата на доказателства Alternat Med . (2017) 2017 : 8614680. 10.1155/2017/8614680 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]32. Wink LK, Early M, Schaefer T, Pottenger A, Horn P, McDougle CJ, et al. . Промяна на индекса на телесна маса при нарушения на аутистичния спектър: сравнение на лечението с рисперидон и арипипразол . J Child Adolesc Psychopharmacol. (2014) 24 : 78–82. 10.1089/капак.2013.0099 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]33. Fung LK, Mahajan R, Nozzolillo A, Bernal P, Krasner A, Jo B, et al. . Фармакологично лечение на тежка раздразнителност и проблемно поведение при аутизъм: систематичен преглед и мета-анализ . Педиатрия. (2016) 137 ( Доп. 2S ): 124–35. 10.1542/пед. 2015-2851K [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]34. Sahoo S, Padhy SK, Singla N, Singh A. Ефективност на клозапин за лечение на психоза и нарушаващо поведение при дете с атипичен аутизъм: доклад за случая и кратък преглед на доказателствата . Азиатски J психиатър. (2017) 29 : 194–5. 10.1016/j.ajp.2017.07.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]35. Fitzpatrick SE, Srivorakiat L, Wink LK, Pedapati EV, Erickson CA. Агресия при разстройство от аутистичния спектър: представяне и възможности за лечение . Невропсихиатър Dis Treat . (2016) 12 : 1525–38. 10.2147/NDT.S84585 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]36. Дойл CA, McDougle CJ. Фармакологични лечения за поведенческите симптоми, свързани с нарушения на аутистичния спектър през целия живот . Диалози Clin Neurosci. (2012) 14 : 263–79. [ Безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ Google Учен ]37. Hirota T, Veenstra-Vanderweele J, Hollander E, Kishi T. Антиепилептични лекарства при разстройство на аутистичния спектър: систематичен преглед и мета-анализ . J Autism Dev Disord. (2014) 44 : 948–57. 10.1007/s10803-013-1952-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]38. Antel J, Hebebrand J. Странични ефекти на намаляване на теглото на антиепилептичните средства топирамат и зонисамид . В: Joost HG, редактор, Контрол на апетита. Ръководство за експериментална фармакология, том 209. Берлин; Хайделберг: Спрингер. (2012) 433–66. 10.1007/978-3-642-24716-3_20 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]39. Ijff DM, Aldenkamp AP. Когнитивни странични ефекти на антиепилептични лекарства при деца . Handb Clin Neurol . (2013) 111 : 707–18. 10.1016/B978-0-444-52891-9.00073-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]40. Dreifuss FE, Langer DH. Странични ефекти на валпроат . Am J Med . (1988) 84 : 34–41. 10.1016/0002-9343 (88) 90055-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]41. Duggal HS. Психотични симптоми, свързани с топирамат: когнитивни странични ефекти или влошаване на психозата? J Clin Психиатрия . (2004) 65 : 1145 10.4088/JCP.v65n0818c [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]42. Hesami O, Hosseini SS, Kazemi N, Hosseini-Zijoud SM, Moghaddam NB, Assarzadegan F, et al. . Оценка на очни странични ефекти при пациентите на терапия с топирамат за контрол на мигренозно главоболие . J Clin Diagn Res . (2016) 10 : NC01–4. 10.7860/JCDR/2016/16263.7339 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]43. Nicolai J, Smith SJ, Keunen RW. Едновременни странични ефекти както на клозапин, така и на валпроат . Интензивно лечение Med. (2001) 27 : 943. 10.1007/s001340100937 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]44. Wood JR, Nelson-Degrave VL, Jansen E, McAllister JM, Mosselman S, Strauss JF, 3rd. Индуцирани от валпроат промени в човешката експресия на ген на тека клетки: улики за връзката между употребата на валпроат и метаболитните странични ефекти . Физиологична геномика . (2005) 20 : 233–43. 10.1152/физиолгеномика.00193.2004 г. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]45. Koliqi R, Polidori C, Islami H. Разпространение на страничните ефекти лечение с карбамазепин и други антиепилептици при пациенти с епилепсия . Матер Социомед. (2015) 27 : 167–71. 10.5455/msm.2015.27.167-171 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]46. Langbehn DR, Alexander B. Повишен риск от странични ефекти при психиатрични пациенти, лекувани с клозапин и карбамазепин: реанализа . Фармакопсихиатрия. (2000) 33 : 196. [ PubMed ] [ Google Учен ]47. Лекувайте L, Chapman KE, Colborn KL, Knupp KG. Продължителност на употребата на перорален екстракт от канабис в кохорта от пациенти с детска епилепсия . Епилепсия . (2017) 58 : 123–7. 10.1111/epi.13617 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]48. Сломски А. По -малко припадъци с канабидиол при катастрофална епилепсия . ДЖАМА. (2017) 318 : 323. 10.1001/jama.2017.8846 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]49. Rosenberg EC, Louik J, Conway E, Devinsky O, Friedman D. Качеството на живот при детска епилепсия при педиатрични пациенти, включени в проспективно, отворено клинично проучване с канабидиол . Епилепсия . (2017) 58 : e96–100. 10.1111/epi.13815 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]50. Ridler C. Епилепсия: Канабидиолът намалява честотата на пристъпите при синдрома на Dravet . Nat Rev Neurol . (2017) 13 : 383. 10.1038/nrneurol.2017.86 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]51. O’Connell BK, Gloss D, Devinsky O. Канабиноиди при резистентна на лечение епилепсия: преглед . Епилепсия Behav . (2017) 70 ( Pt B ): 341–8. 10.1016/j.yebeh.2016.11.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]52. Devinsky O, Cross JH, Laux L, Marsh E, Miller I, Nabbout R, et al. . Изпитване на канабидиол за резистентни на лекарства гърчове при синдрома на дравет . N Engl J Med. (2017) 376 : 2011–20. 10.1056/NEJMoa1611618 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]53. Агире-Веласкес CG. Доклад от проучване на родители относно употребата на канабидиол (лекарствен канабис) при мексикански деца с рефрактерна епилепсия . Neurol Res Int . (2017) 2017 : 2985729. 10.1155/2017/2985729 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]54. Tzakok M, Uliel-Siboni S, Linder I, Kramer U, Epstein O, Menascu S, et al. . Обогатен с CBD медицински канабис за нелечима детска епилепсия: настоящият израелски опит . Припадък . (2016) 3541–44. 10.1016/j.seizure.2016.01.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]55. Rosemergy I, Adler J, Psirides A. Канабидиолово масло при лечение на супер огнеупорен епилептичен статус. Доклад за случая . Припадък . (2016) 35 : 56–8. 10.1016/j.seizure.2016.01.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]56. Devinsky O, Marsh E, Friedman D, Thiele E, Laux L, Sullivan J, et al. . Канабидиол при пациенти с резистентна на лечение епилепсия: отворено интервенционно проучване . Lancet Neurol . (2016) 15 : 270–8. 10.1016/S1474-4422 (15) 00379-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]57. Натиснете CA, Knupp KG, Chapman KE. Родителски доклад за отговор на перорални екстракти от канабис за лечение на рефрактерна епилепсия . Епилепсия Behav . (2015) 45 : 49–52. 10.1016/j.yebeh.2015.02.043 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]58. Hussain SA, Zhou R, Jacobson C, Weng J, Cheng E, Lay J, et al. . Възприемана ефикасност на обогатени с канабидиол екстракти от канабис за лечение на детска епилепсия: потенциална роля за детски спазми и синдром на Lennox-Gastaut . Епилепсия Behav . (2015) 47 : 138–41. 10.1016/j.yebeh.2015.04.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]59. Cilio MR, Thiele EA, Devinsky O. Казусът за оценка на канабидиол при епилепсия . Епилепсия. (2014) 55 : 787–90. 10.1111/epi.12635 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]60. Porter BE, Jacobson C. Доклад от проучване на родители относно употребата на обогатен с канабидиол канабис при резистентна на лечение при деца епилепсия . Епилепсия Behav . (2013) 29 : 574–7. 10.1016/j.yebeh.2013.08.037 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]61. Siniscalco D, Sapone A, Giordano C, Cirillo A, de Magistris L, Rossi F, et al. Канабиноидният рецептор тип 2, но не и тип 1, се регулира нагоре в мононуклеарните клетки на периферната кръв на деца, засегнати от аутистични разстройства . J Autism Dev Disord. (2013) 43 : 2686–95. 10.1007/s10803-013-1824-9 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]62. Karhson DS, Krasinska KM, Dallaire JA, Libove RA, Phillips JM, Chien AS, et al. . Плазмените анандамиди са по -ниски при деца с разстройство от аутистичния спектър . Мол аутизъм . (2018) 9 : 18. 10.1186/s13229-018-0203-y [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]63. Бускетс-Гарсия А, Гомис-Гонсалес М, Гуеган Т, Агустин-Павон С, Пастор А, Мато С и др. . Насочване към ендоканабиноидната система при лечение на крехък Х синдром . Nat Med. (2013) 19 : 603–7. 10.1038/nm.3127 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]64. Cao X, Tabuchi K. Функции на адхезионните молекули на синапса неурексин/невролигини и невроразвитие . Neurosci Res . (2017) 1163–9. 10.1016/j.neures.2016.09.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]65. Jung KM, Sepers M, Henstridge CM, Lassalle O, Neuhofer D, Martin H, et al. . Разделяне на ендоканабиноидния сигнален комплекс в миши модел на крехък X синдром . Nat Commun. (2012) 3 : 1080. 10.1038/ncomms2045 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]66. Kerr DM, Downey L, Conboy M, Finn DP, Roche M. Промени в ендоканабиноидната система в модела на аутизъм при плъхове с валпроева киселина . Behav Brain Res. (2013) 249 : 124–32. 10.1016/j.bbr.2013.04.043 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]67. Qin M, Zeidler Z, Moulton K, Krych L, Xia Z, Smith CB. Ендоканабиноидно-медиирано подобрение при тест за аверсивна памет в миши модел на крехък X синдром . Behav Brain Res . (2015) 291 : 164–71. 10.1016/j.bbr.2015.05.003 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]68. Malcher-Lopes R. Канабиноидите помагат да се разгадаят етиологичните аспекти и дават надежда за лечение на аутизъм и епилепсия . Rev Biol. (2014) 13 : 43–59. 10.7594/revbio.13.01.07 [ CrossRef ] [ Google Учен ]69. Chez MG, Chang M, Krasne V, Coughlan C, Kominsky M, Schwartz A. Честота на епилептиформните ЕЕГ аномалии при последователен скрининг на пациенти с аутизъм без известна клинична епилепсия от 1996 до 2005 г. Епилепсия Behav. (2006) 8 : 267–71. 10.1016/j.yebeh.2005.11.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]70. Маркрам К, Маркрам Х. Интензивната световна теория – обединяваща теория за невробиологията на аутизма . Преден Hum Neurosci . (2010) 4 : 224. 10.3389/fnhum.2010.00224 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]71. Shannon S, Opila-Lehman J. Ефективност на канабидиоловото масло за детска тревожност и безсъние като част от посттравматично стресово разстройство: доклад за случая . Перм Дж. (2016) 20 : 108–111. 10.7812/TPP/16-005 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]72. Blessing EM, Steenkamp MM, Manzanares J, Marmar CR. Канабидиол като потенциално лечение за тревожни разстройства . Невротерапевтици . (2015) 12 : 825–36. 10.1007/s13311-015-0387-1 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]73. Bergamaschi MM, Queiroz RH, Chagas MH, de Oliveira DC, De Martinis BS, Kapczinski F, et al. . Канабидиол намалява тревожността, предизвикана от симулиран публичен говор при пациенти, които не са лекувани със социална фобия . Невропсихофармакология . (2011) 36 : 1219–26. 10.1038/npp.2011.6 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]74. Zuardi AW, Cosme RA, Graeff FG, Guimaraes FS. Ефекти на ипсапирон и канабидиол върху експерименталната тревожност при хора . J Психофармакол. (1993) 7 (1 притурка): 82–8. 10.1177/026988119300700112 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]75. Zuardi AW, Shirakawa I, Finkelfarb E, Karniol IG. Действие на канабидиол върху тревожността и други ефекти, предизвикани от делта 9-THC при нормални индивиди . Психофармакология . (1982) 76 : 245–50. 10.1007/BF00432554 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]76. Zuardi AW, Morais SL, Guimaraes FS, Mechoulam R. Антипсихотичен ефект на канабидиол . J Clin Психиатрия. (1995) 56 : 485–6. [ PubMed ] [ Google Учен ]77. Zuardi AW, Crippa JA, Hallak JE, Bhattacharyya S, Atakan Z, Martin-Santos R, et al. . Критичен преглед на антипсихотичните ефекти на канабидиол: 30 години транслационно изследване . Curr Pharm Des . (2012) 18 : 5131–40. 10.2174/138161212802884681 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]78. Iseger TA, Bossong MG. Систематичен преглед на антипсихотичните свойства на канабидиола при хора . Schizophr Res . (2015) 162 : 153–61. 10.1016/j.schres.2015.01.033 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]79. Seeman P. Cannabidiol е частичен агонист на допаминовите D2High рецептори, предвиждащ неговата антипсихотична клинична доза . Превод Психиатрия. (2016) 6 : e920. 10.1038/tp.2016.195 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]80. Leweke FM, Piomelli D, Pahlisch F, Muhl D, Gerth CW, Hoyer C, et al. . Канабидиолът засилва сигнализирането на анандамид и облекчава психотичните симптоми на шизофрения . Превод Психиатрия . (2012) 2 : e94. 10.1038/tp.2012.15 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]81. Kerr DM, Gilmartin A, Roche M. Фармакологичното инхибиране на амид хидролазата на мастни киселини намалява социално -поведенческите дефицити при мъжки плъхове, пренатално изложени на валпроева киселина . Pharmacol Res . (2016) 113 ( Pt A ): 228–35. 10.1016/j.phrs.2016.08.033 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]82. Лоренц Р. За приложението на канабиса в педиатрията и епилептологията . Neuro Endocrinol Lett. (2004) 25 : 40–4. [ PubMed ] [ Google Учен ]83. Jones RM, Carberry C, Hamo A, Lord C. Плацебо-подобен отговор при липса на лечение при деца с аутизъм . Аутизъм Res. (2017) 10 : 1567–72. 10.1002/aur.1798 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]